茲卡病毒真的會造成人類小腦症嗎？

截至目前為止，茲卡病毒依然在南美洲以及加勒比海沿岸對胎兒造成嚴重的威脅。
美國疾病管制局(CDC)宣稱，感染茲卡病毒的孕婦，極有可能造成胎兒小頭症。但是被病毒感染的母親是如何影響到胎兒，以及如何防止胎兒被病毒影響，仍然是諸多疑問。

研究人員嘗試藉由動物實驗來找出可能的答案。目前研究最多的便是以老鼠為研究對象。數個以老鼠為研究對象的團隊，發表期刊在像是Cell，Cell Stem Cell，Nature。這數篇研究都共同顯示出，茲卡病毒的確會減緩胎鼠的腦部發育，損害大腦或是導致流產。而在後兩篇期刊，Cell Stem Cell，Nature則更進一步證實茲卡病毒在母鼠體內，的確會造成胎兒引發小腦症。但是發表在Cell的團隊，卻沒有看到胎數小腦症的現象。此種差異導因於母鼠不同的感染方式，以及實驗設計的不同。

在此，我們討論華盛頓大學的病毒免疫學家，Michael Diamond團隊的研究為主，其研究內容發表在Cell。在正常情況下，茲卡病毒無法在母鼠體內複製，因為茲卡病毒會啟動母鼠身體的防禦機制並促使母鼠體內開始分泌干擾素。干擾素的作用在於增強免疫反應來對抗入侵的病毒。Diamond博士的實驗室藉由兩種方法來降底母鼠的免疫反應，使茲卡病毒有辦法感染母鼠。第一種方法， 研究人員將老鼠體內的感擾素基因給剃除掉，來產生干擾素基因剔除鼠。老鼠沒有辦法產生干擾素，便沒有辦法抵抗茲卡病毒的入侵。第二種方法則是，將對抗干擾素的抗體，打入母鼠體內，來阻斷干擾素所產生的免疫反應，藉此來增加茲卡病毒對母鼠的感染力。這兩種方法，第一種方法能完全阻斷母鼠的免疫反應，並造成茲卡病毒在母鼠體內大量複製，而第二種方法，則是部分的降低母鼠的免疫反應，茲卡病毒仍然能在母鼠體內繁殖，但能被部分殘留的免疫反應所抑制，所以在母鼠體內病毒量相對第一種少得多。

接著研究人員將茲卡病毒注射到第一種干擾素基因剔除鼠以及第二種注射干擾素抗體的母鼠體內。研究發現，病毒可以在母鼠體內大量的複製，並殺死胎鼠。研究人員也發現，大量的病毒會集中在母鼠胎盤裡，其病毒量是母血的1000倍。這高濃度的病毒量會破壞本來要提供血液給胎鼠的胎盤血管，直接造成胎鼠的死亡。至於第二種給予干擾素抗體的母鼠，其體內仍然能製造少量的干擾素，所以能稍微降低病毒量，因此胎鼠並不會立即死亡。但胎鼠在子宮的發育會受影響，出生的胎鼠會比較小隻。值得注意的是，不管第一型或是第二型的免疫缺陷鼠，都可以在胎兒大腦內發現病毒，並造成腦部的損傷。但與人類情況不符的卻是，研究人員並沒有在茲卡病毒感染的這兩種胎鼠中，發現小腦症。而小腦症卻是人類胎兒感染茲卡病毒最顯著的症狀。對於這一點，研究人員的解釋是，他們太早將茲卡病毒感染給母鼠，而這個時期，胎鼠的大腦都還沒開始快速發育，因此研究人員觀察到的是，茲卡病毒影響了胎鼠的全身發育，而不是只有影響腦部造成小腦症。這也暗示著，茲卡病毒有可能更廣泛的影響胎兒，而不是只有腦部。

雖然由Diamond博士所引領的團隊，並沒有發現胎鼠小腦症。但另外兩篇論文的團隊卻都有發現胎鼠小腦症。分別是北京中國中科院的Zhiheng Xu博士，以及巴西聖保羅大學的Fernanda Cugola博士，他們分別發表期刊在Cell Stem Cell以及Nature。他們的共同點則是沒有使用免疫缺陷鼠來做實驗。中科院的團隊直接將病毒注射入胎鼠腦部，而不是先感染母鼠。而聖保羅大學的團隊則是直接從天生免疫機能低下的母鼠尾部靜脈注射天文數字般的病毒量。但對於為什麼不同的實驗設計會產生出不同的結果，則是還沒有定論。雖然研究人員承認，老鼠跟人類有很大的不同，但藉由老鼠，研究人員仍然能了試著了解茲卡病毒的致病機轉，並且大規模的篩選治療用的藥物。

再來，我們來討論以靈長類為主的動物實驗。跟老鼠不同，猴子天生就能被茲卡病毒所感染，並且其生理在各方面都跟人類非常相近，因此有將近半打針對猴子的研究正在進行中。根據最新的研究指出，但還未發表出論文，在一隻被茲卡病毒感染的母恆河猴中，其孕期一半過一點點，藉由超音波，研究人員發現胎猴的頭圍的確比較小一點點，但卻沒有遠小於正常範圍。因此最後的答案，還必須在剖腹後，取出胎猴才能知道。

最後，美國威斯康辛州大學的O’Connor教授指出，藉由比較不同茲卡病毒感染的動物模型，他們發現即便是恆河猴也不能百分之百的反應人類的情況。但他也認為，這些動物模型打破了過去人們對茲卡病毒的想像，以為茲卡病毒只是造成人類小頭症。事實上，茲卡病毒更廣泛的影響了懷孕時期的母親與胎兒，而絕非只影響胎兒腦部。

參考資料

F. Cugola et al., “The Brazilian Zika virus strain causes birth defects in experimental models,” Nature, doi:10.1038/nature18296, 2016.

C. Li et al., “Zika virus disrupts neural progenitor development and leads to microcephaly in mice,” Cell Stem Cell, doi:10.1016/j.stem.2016.04.017, 2016.

J. Miner et al., “Zika virus infection during pregnancy in mice causes placental damage and fetal demise,” Cell, doi:10.1016/j.cell.2016.05.008, 2016.

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